O aumento da idade paterna tem sido associado a riscos elevados para a saúde da próxima geração, incluindo maiores riscos de obesidade e natimortos. Mas o que causa esse aumento de risco permanece desconhecido.

A maior parte das pesquisas sobre essa relação se concentra em como o DNA dentro dos espermatozoides muda com a idade. Mas os espermatozoides também carregam outras moléculas, incluindo uma gama diversificada de moléculas chamadas RNAs.

Uma nova pesquisa da University of Utah Health mostrou que o conteúdo de RNA dos espermatozoides passa por mudanças semelhantes ao longo do tempo, tanto em camundongos quanto em humanos, o que pode levar a uma alteração rápida e drástica na meia-idade. Além disso, o "RNA antigo" parece alterar o metabolismo das células, contribuindo potencialmente para os riscos à saúde associados à gravidez em idade mais avançada.

"É como encontrar um relógio molecular que marca o tempo com a idade tanto em ratos quanto em humanos, sugerindo uma assinatura molecular fundamental e conservada do envelhecimento dos espermatozoides", diz Qi Chen, MD, Ph.D., professor associado de urologia e genética humana na U of U Health e um dos autores principais da pesquisa. "Talvez essa mudança progressiva no comprimento se acumule silenciosamente, até desencadear a mudança abrupta na meia-idade", acrescenta Chen.

Os resultados foram publicados no The EMBO Journal.

Trabalhos anteriores no laboratório de Chen haviam estabelecido que o RNA no esperma podia ser alterado pelo ambiente do pai, incluindo a dieta, e que essas alterações podiam impactar a próxima geração. Mas os tipos de moléculas de RNA que pareciam ser mais importantes eram difíceis de detectar com as técnicas padrão.

A equipe de Chen desenvolveu um método avançado de sequenciamento de RNA, chamado PANDORA-seq, para "enxergar" esse mundo de RNAs espermáticos antes indetectável.

Ao utilizarem essa nova ferramenta para analisar o esperma de camundongos, os pesquisadores identificaram um padrão que as técnicas tradicionais não conseguiam detectar: uma transição abrupta e drástica no conteúdo de RNA espermático em camundongos entre 50 e 70 semanas de idade. Além desse "abismo do envelhecimento", eles encontraram o que parecia ser um relógio molecular.

Com o envelhecimento, as proporções de certos RNAs espermáticos mudam progressivamente — fragmentos mais longos tornam-se mais comuns, enquanto fragmentos mais curtos tornam-se menos comuns. E quando analisaram o RNA em espermatozoides humanos, encontraram a mesma mudança progressiva.

Os resultados sugerem que essas alterações no RNA podem afetar a saúde da prole de maneiras importantes. Quando a equipe introduziu um coquetel de " RNA antigo " em células-tronco embrionárias de camundongos, que são biologicamente semelhantes a embriões em estágio inicial, as células apresentaram alterações na expressão gênica associadas ao metabolismo e à neurodegeneração, sugerindo potencialmente um mecanismo pelo qual o RNA poderia impactar a saúde da próxima geração.

Os pesquisadores só conseguiram detectar algumas dessas mudanças ao analisar o RNA da cabeça do espermatozoide isoladamente — a parte do espermatozoide que libera seu conteúdo no óvulo. A longa cauda do espermatozoide contém outros tipos de RNA que, até então, ocultavam o padrão.

"Essa alteração no comprimento do rsRNA foi um sinal único, específico das cabeças dos espermatozoides. Ela estava obscurecida pelo perfil 'mais ruidoso' do espermatozoide inteiro", explica o coautor correspondente Tong Zhou, Ph.D., professor associado de fisiologia e biologia celular na Escola de Medicina da Universidade de Nevada, Reno, e coautor sênior do artigo. "O sequenciamento da amostra da cabeça do espermatozoide foi o que tornou essa descoberta possível."

Os pesquisadores conseguiram confirmar essas alterações de RNA em humanos graças à infraestrutura clínica e de pesquisa exclusiva da U of U Health, que conecta laboratórios de ciências básicas diretamente com recursos de andrologia e para pacientes, afirma Kenneth Aston, Ph.D., diretor do Laboratório de Andrologia e Fertilização In Vitro da Universidade de Utah e coautor sênior do artigo.

"Validar essa descoberta de ratos para humanos foi realmente emocionante", diz Aston. "Nossos recursos de banco de esperma na Universidade de Utah tornaram essa validação entre espécies possível."

"Este pode ser um passo importante para a andrologia translacional", acrescenta James M. Hotaling, MD, Diretor de Inovação da University of Utah Health e um dos autores do estudo.

"Essa descoberta, possibilitada pelo PANDORA-seq, pode lançar as bases para futuros diagnósticos que ajudarão a orientar decisões reprodutivas informadas e a melhorar os resultados de fertilidade."

Os próximos passos da equipe se concentrarão na identificação das enzimas específicas responsáveis por essas alterações no RNA.

"Se conseguirmos entender as enzimas que impulsionam essa mudança, elas poderão se tornar alvos viáveis para intervenções que potencialmente melhorarão a qualidade do esperma em homens mais velhos", diz Chen. "Fiquem atentos."